1980'li yılların en parlak oyuncularından birisi olan Virginia Madsen 1984 yılında oyunculuğa başladı. David Lynch'in Frank Herbert'ın romanından uyarladığı Dune filminde imparatorun kızı Prenses Irulan'ı canlandırdı. Özellikle başrolünü Christopher Lambert ile paylaştığı İskoçyalı filmi ve 1992 yapımı korku filmi Şeker Adamın Laneti fimlerinde sergilediği başarılı oyunculukla tanındı. 2001 yapımı dram-gerilim filmi Lying in Wait ile güçlü oyunculuğunu sürdürdü. 2004'te Alexander Payne'in Sideways filminde garson Maya rolüyle bir kez daha beğeni topladı.

Ağabeyi Michael Madsen da ünlü bir oyuncudur.