Perlman, Yahudi bir aile içinde doğdu. Annesi Dorothy bir belediye çalışanı ve babası Bert bir caz davulcusu ve tamircisi idi. 1971 yılında George Washington Lisesi'ne ve daha sonra New York'da Lehman Koleji'ne gitti. 1973 yılında tiyatro sanatında master derecesi ile mezun olan Perlman, Minnesota Üniversitesi'ne gitti.
1981'de ilk sinema filmi olan Quest for Fire'da oynadı. 1987'den başlayıp 1990'da sona eren Güzel ve Çirkin (Beauty and the Beast) dizisinde başrolü Linda Hamilton'la paylaştı. Dizideki canavar görünümlü Vincent rolüyle 1989'da En İyi Erkek Oyuncu dalında Altın Küre kazandı. 1990'ların sonundan itibaren Alien Resurrection, Enemy at the Gates, Blade II gibi filmlerde oynadı. 2004'te çekilen Hellboy filmindeki Hellboy karakteriyle tüm dünyada çok daha büyük bir şöhretin sahibi oldu. 2008'de serisinin 2. filmi Altın Ordu'da Hellboy'u bir kez daha canlandırdı. Pasifik Savaşı, Fantastik Canavarlar Nelerdir, Nerede Bulunurlar gibi filmlerdeki yardımcı rolleriyle oyunculuk kalitesini sergilemeyi sürdürdü. Hand of God dizisinde yargıç Pernell Harris'i canlandırdı. Ayrıca çok sayıda film ve animasyona sesini verdi.
14 Şubat 1981 yılından bu yana Opal Perlman ile evli olup, iki çocuk sahibidir. Blake Amanda (d. 1984) adlı bir kızı, Brandon Avery (d. 1990) adında bir oğlu vardır.