LeBlanc, oyunculuk kariyerine başlamadan önce modellik yaptı. Sonra Levi's, Coca-Cola, Doritos und Heinz Ketchup gibi firmaların reklam filmlerinde oynayarak başarı sağladı.

1990'ların başında Married with Children dizisinde Cristina Applegate'in canlandırdığı Kelly Bundy karakterinin erkek arkadaşlarından birini oynadı. 1994'te başlayan ve 10 yıl süren Friends dizisindeki Joey Tribbiani rolüyle, özellikle ABD olmak üzere tüm dünyada sevildi. LeBlanc aynı zamanda Lost in Space, Charlie's Angels ve Charlie's Angels: Full Throttle gibi Hollywood filmlerinde de rol aldı.

2004'ten 2006'ya dek, Friends'deki karakterine dayanan Joey adlı kendi sitcom dizisinde rol aldı. 2011'de Episodes dizisnde oynamaya başladı. 2006'da Top Gear dizisinin sunucusu oldu.

LeBlanc, 3 Mayıs 2003'te uzun süredir birlikte olduğu kız arkadaşı Mellissa McKnight ile evlendi ve çiftin 8 Şubat 2004'te Marina Pearl LeBlanc ismini verdikleri bir kızları oldu. Çift 2006 yılında boşandı. Daha sonra Andrea Anders ile birliktelik yaşamaya başlayan LeBlanc, 2015'te Anders'la da yollarını ayırdı.