Komedi kariyerine The Groundlings'in bir üyesi olarak başladı. Televizyon dünyasındaki ilk büyük rolü, Mad About You dizisindeki garson Ursula Buffay karakteri oldu. Bu rol ona, Friends dizisinin başrol oyuncularından biri olma imkanını sağladı. Friends'de oynadığı Ursula'nın ikiz kardeşi Phoebe Buffay karakteri, ona 1998 yılında Emmy Ödülü kazandırdı (Komedi Dalında En İyi Aktris).
Friends setinde tanıştığı Michel Stern ile 25 Mayıs 1995'te evlendi ve 7 Mayıs 1998 tarihinde Julian Murray adında bir oğlu oldu.
