Salisbury, Maryland'de doğdu. Leslie adında bir ikiz kardeşi olan Linda Hamilton, henüz 5 yaşındayken babasını bir araba kazası sonucunda kaybetti. Annesi, kardeşleri ve üvey babasıyla birlikte büyüdü. Wicomico Lisesi'ni bitirdi. Washington College'da 2 yıl okuduktan sonra New York'a giderek Lee Strasberg'den oyunculuk eğitimi aldı. 1980'de oynadığı Secrets of Midland Heights dizisiyle dikkat çekti. 1982'de oynadığı TAG: The Assassination Game filmiyle ilk sinema başrolünü aldı. 1984'te oynadığı Terminatör filmiyle dönemin en gözde oyuncuları arasına adını yazdırdı. 1987'de başlayan Güzel ve Çirkin (Beauty and the Beast) dizisinde başrolü Ron Perlman ile paylaştı. 1991'de Terminatör 2: Mahşer Günü filminde yine Sarah Connor'ı canlandırdı. 1990'larda Sessiz Düşüş, Gölge Bunalımı, Dante Yanardağı gibi başka yapımlarda yer aldı. 2000'lerde daha az sayıda sinema filminde görünen Hamilton, 2010 yılında Chuck dizisine katıldı ve Chuck'ın annesi Mary Elizabeth Bartowski'yi canlandırdı.
2019'da gösterime girecek yeni Terminatör filminde bir kez daha kendisiyle özdeşleşen Sarah Connor rolünde oynayacağı açıklandı.
1982'den 1989'a kadar Bruce Abbott ile evli kaldı. Bu evlilikten Dalton adında bir oğlu oldu. 1991'de birlikte olmaya başladığı yönetmen James Cameron ile 1997'de evlendi, ancak kısa bir süre sonra tartışmalı bir şekilde boşandılar. Bu birliktelikten 1993'te Josephine adında bir kızı dünyaya geldi.
