Nancy ve Paul Heigl çiftinin çocuğu olarak Washington D.C.'de doğdu. Kore kökenli evlatlık Meg'in yanı sıra Jason ve Holt adlarında iki kardeşi daha vardı. Jason henüz çocukken geçirdiği trafik kazası sonucu hayatını kaybedince organları bağışlanmıştı. Bu durum Katherine Heigl'ın önemli bir organ nakli savunucusu olmasına yol açmıştır. Ayrıca bu olayın ardından ailesiyle birlikte Mormon tarikatına geçmiştir. Çocukluk yıllarında Amerika'nın farklı eyaletlerinde yaşadı.
Teyzesinin girişimleriyle New York'taki modellik ajansları için modellik yapmaya başlayan Heigl, çeşitli dergi ve kataloglarda görünmesinin ardından reklam filmlerinde oynadı. 1992'de That Night filmiyle sinemaya adım attı. Gerard Depardieu ile başrolü paylaştığı Kahraman Babam (My Father The Hero) filmi sayesinde adını daha çok duyurdu. TV'deki ilk önemli başarısı Roswell dizisindeki Isabel Evans rolü oldı. 3 yıl bu rolde oynayan Heigl, asıl şöhretini ise Grey's Anatomy dizisiyle yakaladı. 2005'ten 2010'a kadar 6 sezon Izzie Stevens rolüyle kadrosunda bulunduğu diziyle 2007'de En İyi Yardımcı Oyuncu dalında Emmy ödülü kazandı, 2 kez de Altın Küre'ye aday gösterildi. Bu yıllarda oynadığı romantik komedilerle de bu türün en aranan oyuncuları haline geldi. Kaza Kurşunu (Knocked Up), Benimle Evlenir Misin (27 Dresses), Kadın Aklı Erkek Aklı (The Ugly Truth), Kiminle Evlendim (Killers) gibi filmlerle izleyicilerin sevgisini kazandı.
2010'ların 2. yarısında daha farklı türde roller de alan Heigl, 2017 yapımı Saplantı (Unforgettable) adlı gerilim filminde, boşandığı kocasının yeni eşine düşmanlık duyan Tessa adlı bir kadını canlandırdı.
2007'de Josh Kelley ile evlenen oyuncunun Güney Kore doğumlu Naleigh ve ABD'li Adelaide adlarında iki evlatlık çocuğu vardır, ayrıca 2016 doğumlu Joshua Bishop Kelley, Jr. adında bir erkek çocuğu dünyaya getirmiştir.
