Konuşma terapisti ve şair Ellen Judith Litwack ile akademisyen Gerald J. Litwack'ın çocuğu olarak Bryn Mawr, Pennsylvania'da doğdu. Yahudi bir ailenin çocuğu olan Dennings'in eğitim hayatının büyük kısmı, evde eğitim alacak şekilde geçti. Küçük yaşlarda reklam filmlerinde oynamaya başlad. 2000 yılında Sex and the City dizisinin bir bölümünde yer aldıktan sonra başka dizilerde de küçük rolleri devam etti. 18 yaşında oyunculuk kariyerini ileri götürebilmek için Los Angeles'a taşındı. Bunun ardından The 40-Year-Old Virgin, Big Momma's House 2, Charlie Bartlett, Raise Your Voice, The House Bunny, Defendor, Nick and Norah's Infinite Playlist ve Thor filmlerinde yer aldı.
2011'den 2017'ye kadar süren 2 Broke Girls dizisinde başrolü Beth Behrs ile paylaştı. Dizideki Max karakteriyle beğeni topladı.