Houston, Texas'ta Robert Erhard Duff ve Susan Colleen Duff çiftinin çocuğu olarak dünyaya geldi ve burada büyüdü. Ablası Haylie Duff da oyunculuk dünyasında yer almıştır. Oyunculukla küçük yaşlarda tanışan, çeşitli reklam filmleri ve dizilerde oynayan Duff, ününü 2001'de başlayan Disney dizisi Lizzie McGuire sayesinde kazandı. 2003'te dizinin filmi olan The Lizzie McGuire Movie'de yine başroldeydi. Müzikle de aynı şekilde profesyonel olarak ilgilenen Duff, 2002'de Santa Claus Lane adındaki ilk albümünü çıkardı. 2015'te başlayan Younger dizisinde Kelsey karakterini canlandırdı.
2010 yılında Kanadalı buz hokeyi oyuncusu Mike Comrie ile evlendi ve 2012'de Luca Cruz Comrie adında bir erkek çocuğu dünyaya getirdi. 2016'da eşinden ayrıldı.
