Graham, İrlanda kökenli bir ailenin çocuğu olarak Milwaukee'de doğdu. Annesi Joan öğretmen, babası James Graham ise emekli FBI ajanıydı. Aimee Graham adlı kardeşi de oyunculuk yapmıştır. Katolik bir ailede büyüyen Graham, çocukluk yıllarında oyunculukla ilgilenmeye başladı. İlk filminde, 1984'te Mrs. Soffel'da oynadı. License to Drive ve Twins gibi filmlerde görünerek tecrübe kazandı. Liseden sonra Los Angeles'ta UCLA'in İngiliz Dili bölümüne kaydoldu, ancak 2. yılını bitirdikten sonra ailesinin itirazlarına rağmen oyunculuk kariyeri için okulu bıraktı. David Lynch'in unutulmaz dizisi Twin Peaks'in son 6 bölümünde Annie Blackburn karakterini canlandırdı.

The Ballad of Little Jo (1993) ve Even Cowgirls Get the Blues (1993) gibi filmlerin ardından 1997 yapımı Paul Thomas Anderson filmi Boogie Nights ile önemli bir çıkış yakaladı. 2000 yapımı Committed filmiyle ilk kez bir sinema filminde başrolde oynadı. 2003 yapımı Adam Sandler ve Jack Nicholson'ın oynadığı Asabiyim Ben filminde, Kendra rolüyle gözüktü. 2009 yapımı Felekten Bir Gece (The Hangover) filmindeki striptizci Jade rolüyle dikkat çekti.

Heather Grahan, oyunculuk kariyerinin ilerleyiş şekliyle ilgili fikir ayrılığına düştüğü ailesiyle uzun yıllar görüşmemiştir. Ayrıca döneminin en güzel kadın oyuncuları arasında gösterilen Graham birçok kez 'en seksi' listelerine girmeyi başarmıştır.