1986'da Manhattan'da doğdu. Anne ve babası, henüz annesi hamileyken ayrıldığı için babasıyla fazla görüşme şansı bulamamıştır. Yahudi annesi Cheryl Rossum'la büyüyen sanatçı, çok küçük yaşlarda Metropolitan Operası'nın çocuk korosuna girdi. Burada çok ünlü opera sanatçılarıyla aynı sahneyi paylaştı ve farklı dillerde aryalar okuyarak yeteneğini geliştirdi. İlk oyunculuk deneyiminde As the World Turns adlı dizinin bir bölümünde yer aldı. Mystic River ve The Day After Tomorrow gibi önemli yapımlardaki rollerinin ardından 2004'te çekilen Operadaki Hayalet (The Phantom of the Opera) filmindeki başrolüyle tüm dikkatleri üzerine çekti. Gerard Butler'la birlikte oynadığı ve Christine Daaé karakterini canlandırdığı filmdeki performansı ona daha farklı oyunculuk işlerinin de kapısını açmış oldu.

Poseidon, Dare, Inside gibi filmlerde yer aldı. Müzik çalışmalarını da bir yandan sürdüren Rossum, 2007'de pop türündeki ilk albümünü, Inside Out'u çıkardı. 2011'de başlayan ve İngiltere'deki aynı adlı orijinalinden uyarlanan Shameless dizisi sayesinde daha da fazla tanındı. Dizide kardeşlerine hem ablalık, hem de annelik yapmaya çalışan Fiona Gallagher'ı başarıyla canlandırdı. 2013'te ikinci stüdyo albümü Sentimental Journey çıktı. 2014'te Comet filminde Justin Long'la başrolü paylaştı.

2008'de ilk evliliğini müzik piyasasında yapımcı olarak çalışan Justin Siegel ile yaptı, 2 yıl sonra boşandılar. 2017'de yönetmen Sam Esmail ile ikinci evliliğini gerçekleştirdi.