Alexandria, Virginia'da dünyaya gelen Mulroney'nin annesi Ellen ev kadını, babası Michael Mulroney ise Villanova Üniversitesi Hukuk Fakültesi'nde hukuk profesörüdür. Moira adlı bir kız kardeşi, Conor, Kieran ve Sean adında 3 erkek kardeşi vardır, Kieran da aktörlük yapmaktadır. İrlanda kökenli olan aktör, okul yıllarında çello çaldı ve tiyatroyla ilgilendi. Evanston, Illinois'daki Northwestern Üniversitesi'nden 1985'te mezun oldu.

Kariyerinin ilk yıllarında TV filmlerinde rol aldı, daha sonra sinema filmlerinde yardımcı oyuncu olarak görev yaptı. 1988'de oynadığı Young Guns filmindeki Dirty Steve karakteri ilk önemli rolüydü. Sonraki yıllarda En İyi Arkadaşım Evleniyor'da Julia Roberts, The Last Outlaw'da Mickey Rourke, Schmidt Hakkında'da Jack Nicholson, Kiralık Sevgili'de Debra Messing ile çalıştı.

Survival Quest filminin çekimleri esnasında 1987'de tanıştığı aktris Catherine Keener ile 1990'da evlendi. Çift, Aralık 2007'de ayrıldı. Çiftin 1999 doğumlu Clyde Keener Mulroney adında bir oğlu vardır. Mulroney daha sonra Tharita Catulle ile birlikte olmaya başladı ve Nisan 2008'de Mabel Ray Mulroney adlı bir kızı dünyaya geldi. 2009'da Sally adlı bir çocuğu daha oldu.

Mulroney ayrıca başarılı bir çellisttir. Çeşitli grupların konserlerine çıkan ünlü aktör, Mission Impossible III (2006) ve Star Trek Into Darkness (2013) gibi filmlerin müziklerine katkı sağlamıştır.