Müzik öğretmeni Paula Johnston ve kereste işiyle uğraşan Marion St. Pierre MacDowell'ın çocuğu olan MacDowell, Güney Carolina'nın Gaffney kentinde doğdu. Mutsuz ev hayatından erken yaşta uzaklaşan MacDowell, bu yaşlarda kendi hayatını yönetmek zorunda kaldı. Birçok düşük maaşlı işlerde çalıştı. Winthrop Üniversitesi'nde 2 yıl kadar okudu, ancak model olmak için okulu bıraktı. Keşfedilmesinin ardından New York'a taşındı. Masum yüzü birçok dergi için çalıştı, ayrıca çeşitli kozmetik markalarının da yüzü oldu. 1984 yılında Greystoke: The Legend of Tarzan filminde Jane Porter rolüyle sinemaya adım attı. Christopher Lambert ile başrolü paylaşan MacDowell, Güney aksanından kurtulamadığı için sesi Glenn Close tarafından dublaj edildi ancak sonraki çalışmalarında kendi sesini kullandı. 1985 yapımı St. Elmo's Fire'dan sonra gelen Sex, Lies and Videotape ile oyunculuk yeteneğini kanıtladı ve Altın Küre adaylığı kazandı. 1991'de Hudson Hawk'ta oynayarak rol yelpazesinin çeşitliliğini gösterdi. 1993 yapımı Bugün Aslında Dündü (Groundhog Day) ve hemen 1 yıl sonra oynadığı Dört Nikah Bir Cenaze (Four Weddings and a Funeral) gibi romantik komediler, sanatçının en çok hatırlandığı filmler oldular. Sonraki yıllarda sinemayla bağını koparmadı, anlaşmalı olduğunu bir kozmetik markasının yüzü olmayı yıllar boyunca sürdürdü. 2013'ten 2015'e Cedar Cove dizisinde başrolde oynadı.

1986'dan 1999'a dek süren Paul Qualley ile olan evliliğinden 1994'te doğan kızı Margaret Qualley de oyunculuk yapmaktadır. Ayrıca Justin (d. 1986) ve Rainey (d. 1990) adlarında 2 çocuğu daha olmuştur. İş adamı Rhett Hartzog ile de 2001'den 2004'e kadar evli kalmıştır.