FBI: Most Wanted, FBI'ın en Çok Arananlar listesindeki kötü şöhretli suçluları takip edip, onları yakalamakla görevlendirilen birimin hikayesini konu ediyor. Ajan Jess LaCroix’in lideri olduğu bu birim, azılı suçluları yakalamay çalışırken kendilerini birbirinden tehlikeli durumlar içinde bulur.